三氟甲基（CF₃）是一类重要的含氟官能团，广泛应用于医药、农药和材料科学中，由甲苯（C₇H₈）制备含CF₃的化合物通常需要经过多步反应，涉及芳环的卤化、三氟甲基化等关键步骤，以下是几种常见的合成路径及其机理：
甲苯的卤化与后续三氟甲基化
步骤1：甲苯的侧链氯化
甲苯在光照或自由基引发剂（如过氧化苯甲酰）作用下，与氯气（Cl₂）反应生成苄氯（C₆H₅CH₂Cl）：
[ \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_3 + \text{Cl}_2 \xrightarrow{\text{光照}} \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{Cl} + \text{HCl} ]
步骤2：苄氯的氟化
苄氯可通过Swarts反应（如与SbF₃/HF或AgF）转化为苄氟（C₆H₅CH₂F），但直接引入CF₃需更高效的氟化试剂（如SF₄或DAST）。
步骤3：三氟甲基化
通过亲核或亲电三氟甲基化试剂（如TMSCF₃、CF₃I或Umemoto试剂）将苄位碳转化为CF₃。
[ \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{F} + \text{TMSCF}_3 \xrightarrow{\text{F}^-} \text{C}_6\text{H}_5\text{CF}_3 + \text{TMSF} ]
直接芳环三氟甲基化
若目标产物为三氟甲基苯（C₆H₅CF₃），可通过以下方法：
- 亲电三氟甲基化：使用CF₃⁺试剂（如Umemoto试剂或Togni试剂）在甲苯芳环上直接引入CF₃，需路易斯酸（如CuCl）催化：
[ \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}3 + \text{R}\text{F}-\text{CF}_3 \xrightarrow{\text{CuCl}} \text{C}_6\text{H}_4(\text{CF}_3)\text{CH}_3 ] - 过渡金属催化：钯或铜催化下，甲苯衍生物（如碘苯）与CF₃源（如CF₃SiMe₃）偶联。
氧化法：甲苯→苯甲酸→三氟甲基苯
步骤1：甲苯氧化为苯甲酸
甲苯经高锰酸钾（KMnO₄）或重铬酸钾（K₂Cr₂O₇）氧化生成苯甲酸（C₆H₅COOH）。
步骤2：苯甲酸衍生物的三氟甲基化
将苯甲酸转化为酰氯（SOCl₂处理），再与氟化剂（如SF₄）反应生成C₆H₅CF₃：
[ \text{C}_6\text{H}_5\text{COCl} + \text{SF}_4 \rightarrow \text{C}_6\text{H}_5\text{CF}_3 + \text{SO}_2 + \text{HCl} ]
注意事项
- 试剂选择：三氟甲基化试剂毒性较高（如SF₄），需严格防护。
- 区域选择性：直接芳环三氟甲基化可能产生异构体，需优化条件。
- 环保替代：现代方法倾向使用温和试剂（如光催化CF₃SO₂Na）。
由甲苯制备CF₃化合物需根据目标结构选择路径，侧链修饰或芳环直接官能化各具优势，随着氟化学发展，更多高效、绿色的三氟甲基化方法正在涌现。
